В Зоне происходят таинственные явления. Главный герой фильма, Сталкер, водит людей в Зону и обратно (за что просидел 5 лет в тюрьме). Люди стремятся попасть в «Комнату», место в Зоне, где исполняются любые человеческие желания.

Фильм начинается черно-белым в доме у Сталкера. У него жена и дочь инвалид с парализованными ногами, которую зовут Мартышка. Жена эмоционально отговаривает мужа ходить в Зону, просит не покидать её снова. Однако он всё равно покидает дом. Далее Сталкер идет в кафе, где встречает своих новых клиентов, Профессора и Писателя (их имена не называются). Главные герои следуют в Зону, пробираясь сквозь военный патруль на Land Rover, затем углубляются в Зону на вагонетке. Путники движутся неторопливо. Камера плавно следует за ними. Очень высок эффект присутствия. По мере приближения к Зоне фильм становится цветным.

Зона полна ловушек. Сталкер использует гайки с привязанными кусочками бинта для их определения. Сталкер требует слушаться его при прохождении. По мере продвижения к Комнате, Профессор и Писатель рассуждают о своей жизни и чего они хотят от Комнаты. Писатель решает, что Профессор идёт за Нобелевской премией, но сам Писатель так и не может толком понять своих желаний.

Преодолев все ловушки, герои добираются до Комнаты. Оказывается, что Профессор пронёс с собой портативную 20-килотонную атомную бомбу. Он хочет избавить человечество от угрозы претворения в жизнь опасных подсознательных желаний. Сталкер пытается отнять бомбу, но вмешивается Писатель и всё время отталкивает Сталкера от Профессора. В конце концов Сталкер убеждает ведомых, что уничтожать Комнату нельзя, и Профессор обезвреживает и выбрасывает бомбу. Герои не решаются войти в Комнату. Переночевав, уходят назад.

После возвращения становится понятно, что поход в зону изменил их, несмотря на недостигнутую цель.

Сталкер говорит жене, что никто не верит в возможности Комнаты и решает не водить людей в Зону.